三阴性乳腺癌（TNBC）被称为乳腺癌中的“终极杀手”——占所有乳腺癌的15%，却贡献了25%的死亡病例。这类肿瘤因缺乏治疗靶点，长期依赖化疗，患者5年生存率不足5%。近期，Cancer Cell刊发的重磅研究，首次解密白蛋白紫杉醇联合PD-L1抑制剂的增效机制，并意外发现肥大细胞在重塑肿瘤免疫微环境中的关键作用，为TNBC治疗开辟全新路径。
医学界“研究者说”栏目特邀该研究的共同通讯作者，来自中国医学科学院肿瘤医院马飞教授、刘芝华教授和研究第一作者，来自中国医学科学院肿瘤医院张园园博士，深入解析研究成果，就白蛋白紫杉醇联合PD-L1抑制剂增效机制进行深入探讨。 （扫描文末海报二维码观看视频回放）
随着靶向治疗、免疫治疗以及个性化医疗的进步，乳腺癌患者的总体生存率显著提高。然而TNBC的肿瘤微环境以“免疫荒漠化”著称——淋巴细胞浸润稀少，免疫抑制细胞活跃。刘芝华教授和马飞教授指出，尽管PD-1/PD-L1抑制剂在肺癌、黑色素瘤等“热肿瘤”中战绩辉煌，但在TNBC中的效果并不理想，面临多重挑战，比如免疫耐药性、化疗药物导致免疫抑制反应以及缺乏可靠的生物标志物来预测治疗效果等。
针对“冷肿瘤”遭遇免疫治疗瓶颈，张园园博士随即分享其研究团队在既往前期临床试验中发现的“蹊跷”：同样是紫杉醇，传统溶剂型与白蛋白结合型联合免疫治疗时疗效差异显著。IMpassion130研究显示，白蛋白紫杉醇联合PD-L1抑制剂阿替利珠单抗能使晚期TNBC患者总生存期（OS）延长7.5个月，促使美国FDA加速批准该组合用于PD-L1阳性的晚期TNBC一线治疗，而普通紫杉醇联合方案（IMpassion131研究）却未能获益。这种“同药不同命”的现象，提示药物剂型可能通过改变免疫微环境影响疗效。
基于此，本次研究团队整合了既往已发表和新的单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据，以研究接受紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇及其与PD-L1抑制剂阿替利珠单抗联合治疗的TNBC患者的肿瘤免疫微环境。
在这项研究中，共对44例TNBC患者的78份肿瘤样本进行单细胞测序，其中，16名患者接受了白蛋白结合型紫杉醇联合阿替利珠单抗治疗，12名患者仅接受了白蛋白结合型紫杉醇治疗，9名患者接受了紫杉醇联合阿替利珠单抗治疗，而另外7名患者则单独使用了紫杉醇。
研究结果显示，白蛋白结合型紫杉醇联合阿替利珠单抗的组合疗法在增强免疫细胞活性、促进抗肿瘤免疫反应方面表现出了显著的优势，具体内容如下：
1.T细胞命运逆转：白蛋白紫杉醇联合治疗组中，效应记忆T细胞（Tsem）比例上升，耗竭T细胞（Tex）标志物下降。这些Tsem细胞高表达TCF7基因，具有干细胞样自我更新能力，能持续发动抗肿瘤攻击。
2.B细胞“生发中心”重建：滤泡B细胞（Bfoc）扩增，这类细胞在淋巴结中形成“免疫训练营”，促进抗体产生和T细胞活化，进一步促进了抗肿瘤免疫细胞的激活。
3.髓系细胞“改邪归正”：促炎巨噬细胞（CXCL9+）增加，而免疫抑制性M2型巨噬细胞减少，解除微环境抑制，有效地克服了免疫逃逸机制，提升了免疫治疗的效果。
4.促进抗原呈递细胞功能：有效增加具有抗原呈递，并避免它们向功能失调的状态转化。这使得树突状细胞能够更有效地识别和处理肿瘤抗原。
针对这项研究采用的关键技术手段，刘芝华教授分享主要包括scRNA-seq和T细胞受体测序（TCRseq），这些技术被用来解析免疫治疗与不同化疗药物联合作用时的机制差异。不仅能够揭示肿瘤微环境中的基因表达谱，还通过TCR数据追踪提供了关于免疫细胞功能和动态变化的重要信息，为理解免疫治疗的作用机制提供了全方位的证据。
此外，IM电竞,IM电竞官网,IM电竞注册,电竞投注平台,电竞博彩,英雄联盟竞猜单细胞TCR测序能够在单细胞水平上解析T细胞受体的基因重排情况，并追踪T细胞克隆的扩展和演化。这对于研究T细胞在免疫治疗中的动态变化尤为重要，尤其是在识别肿瘤特异性T细胞的扩展及抗肿瘤功能方面提供了关键信息。
另一方面，马飞教授讨论了白蛋白结合型紫杉醇联合PD-L1抗体治疗的安全性问题。他指出，在临床使用过程中，虽然总体患者的舒适度优于化疗，但仍需密切关注与免疫治疗相关的不良反应，如皮疹、甲状腺功能异常、免疫性肌炎或心肌炎等。不同类型的癌症及不同的免疫检查点抑制剂可能会有不同的不良反应谱，且联合治疗相较于单一药物治疗可能增加用药难度和安全性管理的复杂性。
尽管如此，马飞教授还强调，免疫治疗的不良反应总体上比传统的化疗要轻，并指出及时监测和干预是确保治疗安全性的关键。因此，综合来看，通过精准管理和密切观察，白蛋白结合型紫杉醇联合PD-L1抗体治疗有望成为一种相对安全有效的治疗策略，尤其是在优化患者管理和应对潜在不良反应方面。这些研究成果为TNBC患者的个性化治疗提供了新的思路和可能性。
最突破性的发现当属肥大细胞——这类曾被视为“促癌帮凶”的免疫细胞，在联合治疗组中异常活跃。研究通过使用C48/80激活肥大细胞，探索其在TNBC模型中的作用。尽管对肿瘤生长影响有限，但观察到了Tn、Teff、Tfh和Tex等T细胞亚群数量的增加（图3E）。同时，证实了肥大细胞与T细胞响应之间的关系（图3F）。
对于激活肥大细胞能增强PD-L1抑制剂疗效，缩小肿瘤体积的现象，刘芝华教授表示，“肥大细胞像免疫系统的‘调度员’，重新编排了抗肿瘤免疫的时空秩序，这一发现不仅具有重要的临床意义，还为未来的免疫治疗策略开辟了新的方向。因为传统上，免疫治疗策略主要集中在增强T细胞功能或解除免疫检查点抑制。”
基于这些发现，未来的研究可考虑靶向肥大细胞作为增强免疫治疗效果的一种新策略。特别是在抗PD-L1单抗或其他免疫疗法背景下，靶向肥大细胞可能对那些对传统免疫治疗反应不佳的患者群体特别有效。
1.免疫联合治疗的选择需谨慎：免疫联合治疗并非任意组合都能产生理想效果。即使是同一种药物（如紫杉醇），其不同剂型（溶剂型与白蛋白包裹型）也会导致显著不同的免疫协同作用。因此，临床医生在选择联合治疗策略时应基于科学依据和临床实践，避免随意组合。
2. 精准免疫治疗的新方向：传统的免疫治疗伴随诊断主要依赖于PD-L1表达或肿瘤突变负荷（TMB）。然而，研究发现影响免疫治疗效果的因素更为复杂，包括免疫微环境特征及宿主的整体免疫状态。这提示未来的精准免疫治疗可能需要考虑更多变量。
3. 不同组合之间的协同组合应用：除了化疗外，其他治疗手段如靶向药物、放射治疗、细胞治疗等疗法也显示出与免疫治疗的潜在协同效应，也在临床上展现出一定的应用前景。
主持重点研发计划项目，国家自然科学基金重点项目、重点国际合作项目等。致力于肿瘤的基础和转化研究。
在Cancer Cell（4篇）、Cell Research（2篇）等杂志发表通讯作者论文百余篇， 被引用14000余次，H指数69，连续多年入选爱思唯尔中国高被引学者。
中国医学科学院肿瘤医院分子肿瘤学国家重点实验室研究员，课题组长，北京协和医学院博士生导师。
成果荣获2017年Cell出版社中国年度论文、2017年度中国生命科学十大进展、2018年度中国生物信息学十大进展、2020年度北京市科学技术奖自然科学奖一等奖等。
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